18.12.2009 | Refluxkrankheit

PPI haben bei Therapie peptischer Beschwerden nur wenige Schwachstellen

Protonenpumpenhemmer (PPI) sind die modernste Entwicklung im Kampf gegen zu viel Magensäure und ihre schädlichen Auswirkungen. Ihre prophylaktische und therapeutische Anwendung als Magenschutzprinzip ist mittlerweile Routine in der Pharmakotherapie. Dank ihrer überlegenen Säurehemmung haben sie H2-Rezeptor-Antagonisten als kausale Therapie weitgehend verdrängt ebenso wie Therapiestrategien zum Schutz der Magen-Mukosa. Schwachpunkte der PPI sind indessen die mangelhafte Unterdrückung der nächtlichen Säureproduktion sowie die unvollständige Schutzwirkung bei NSAR-induzierten Ulzera. Mit der breitgestreuten Anwendung der PPI geraten zudem mögliche Interaktionen mit anderen Pharmaka ins Blickfeld, wie Pharmakologen von der Thomas Jefferson University in Philadelphia/Pennsylvania in einer Übersichtsarbeit herausstreichen. 

Protonenpumpe zwei Stunden irreversibel gehemmt

Die membranständige H+/K+-ATPase (Protonenpumpe) in den Parietalzellen des Magens ist die molekulare Schlüsselstelle der gastralen Säureproduktion. Sie wird erst nach Stimulation der Säureproduktion aktiviert und sezerniert dann Protonen ins Magenlumen. PPI werden im sauren Milieu der Parietalzelle protoniert und dadurch in aktive Hemmstoffe der H+/K+-ATPase umgewandelt. Da der Gehalt der Parietalzellen an H+/K+-ATPase nach einer längeren Fastenphase am höchsten ist, ist die Einnahme von PPI vor dem Frühstück optimal. Nach etwa dreitägiger Therapie ist ein steady state erreicht und durch PPI werden rund 70 Prozent der Protonenpumpen mindestens zwei Stunden nach Einnahme irreversibel gehemmt. 

Sicherheitsprofil der Substanzen sehr gut dokumentiert

Das Sicherheitsprofil von PPI ist aufgrund der breiten Anwendung weltweit sehr gut dokumentiert. Alle oral verfügbaren Substanzen - Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol und Rabeprazol - werden über hepatische Cytochrom-Isoenzyme metabolisiert, Rabeprazol allerdings nur zu 15 bis 20 Prozent. Verlängerte Hypergastrinämie, Magenatrophie und Hypochlorhydrie galten als wichtigste Sicherheitsbedenken in der Langzeitanwendung. Während das Risiko dieser Faktoren jedoch gering zu sein scheint, steht fest, dass PPI die säureabhängige Absorption und damit die Bioverfügbarkeit des HIV-Proteasehemmers Atazanavir sowie von Ampicillin, Eisenpräparaten und Digoxin reduzieren. Auch die durch Säuremangel eingeschränkte Kalzium-Aufnahme könnte nach klinischen Beobachtungen das Osteoporose-Risiko erhöhen, zumal PPI zusätzlich die Protonenpumpe in den Vakuolen von Osteoklasten hemmen. Omeprazol, ein Hemmstoff von CYP2C19, erhöht unter anderem die Wirkspiegel von Diazepam und Phenytoin und schwächt den Plättchen-hemmenden Effekt von Clopidogrel. 

GERD ist Hauptindikation für PPI

Die meist chronische gastroösophageale Refluxerkrankung (GERD), sowohl in der erosiven (ERD) als auch in der häufigeren nicht-erosiven Variante (NERD), ist heute die Hauptindikation für PPI, insbesondere in der Langzeitanwendung. Jeweils rund 80 Prozent dieser Patienten können von ihren Symptomen befreit bzw. geheilt werden; unter H2-Blockern betragen diese Raten nur 60 bzw. 50 Prozent. Bei etwa 70 Prozent aller GERD-Patienten kommt es allerdings unter PPI zu nächtlichen Säuredurchbrüchen mit gastralen pH-Werten unter vier über mindestens eine Stunde. Diese Säuredurchbrüche treten bei morgendlicher Einnahme der PPI abends und bei abendlicher Einnahme nach sechs bis sieben Stunden auf und können bislang nicht sicher verhindert werden. Eine Aufteilung der PPI auf zwei Tagesdosen scheint den Säuredurchbruch besser zu hemmen als eine Dosisverdopplung. 

Mittel der Wahl zur Prävention NSAR-induzierter Ulzera

Helicobacter (H.) pylori als Auslöser peptischer Ulzera wird mithilfe einer Triple-Therapie mit PPI und zwei Antibiotika (meist Clarithromycin und Amoxicillin oder Metronidazol) über sieben bis 14 Tage in 70 bis 95 Prozent aller Fälle erfolgreich therapiert. Auch zur Prävention und Therapie von NSAR-induzierten Ulzera, von denen rund 15 bis 25 Prozent der Patienten unter NSAR-Therapie betroffen sind, sind PPI Mittel der Wahl. Zu den Risikofaktoren NSAR-induzierter Ulzera zählen Alter über 60 Jahre, Ulkusanamnese, hohe NSAR-Dosen sowie gleichzeitige Einnahme von Kortikosteroiden oder Antikoagulanzien. Aufgrund ihrer zeitlich begrenzten Säurehemmung im Tagesverlauf schützt die PPI-Prophylaxe bei NSAR-Einnahme jedoch nicht vollständig.